L’azoospermia5 min read

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La spermatogenesi è un processo straordinariamente complesso. La differenziazione degli spermatogoni in spermatozoi richiede la partecipazione di diversi tipi cellulari, ormoni, fattori paracrini, geni e regolatori epigenetici. La spermatogenesi comprende una complessa rete di processi che si verificano nei tubuli seminiferi e culmina nella produzione del gamete maschile maturo. I processi sono: proliferazione degli spermatogoni; differenziazione degli spermatogoni in spermatociti; divisione meiotica degli spermatociti che producono spermatidi; maturazione degli spermatidi rotondi; e il rilascio di spermatozoi maturi altamente specializzati nel lume del tubulo testicolare. Si ritiene che l’intero processo spermatogenico richieda circa 74 giorni mentre la produzione giornaliera stimata di sperma per uomo varia da 150 a 275 milioni di spermatozoi. Diverse strutture e cellule testicolari svolgono un ruolo importante durante la spermatogenesi, mentre un’ampia gamma di fattori può influenzarne la qualità e la quantità.

L’azoospermia è definita come l’assenza di spermatozoi nell’eiaculato. Colpisce circa l’1% di tutti gli uomini ed è la manifestazione più grave di insufficienza testicolare. L’azoospermia può essere suddivisa in tre categorie principali:

– disfunzione dell’asse ipotalamo-ipofisi

– disturbi spermatogeni quantitativi primari

– ostruzione del dotto urogenitale

Tutti questi sottogruppi possono essere correlati a fattori congeniti e/o acquisiti. In caso di ostruzione bilaterale distale o prossimale dei dotti eiaculatori, il processo spermatogenico non viene influenzato e questa condizione patologica viene definita azoospermia ostruttiva (OA), che porta ad una mancanza di sperma misurabile nell’eiaculato. D’altra parte, l’insufficienza testicolare primaria o secondaria porta all’azoospermia non ostruttiva (NOA), che non è causata da testicoli bloccati, ma piuttosto da una scarsa produzione di sperma all’interno dei testicoli. L’azoospermia non ostruttiva rappresenta il 70 % dei casi totali di azoospermia e la maggior parte di essi mostra insufficienza testicolare primaria dovuta a difetto della spermatogenesi. Attualmente esistono tre fenotipi riconosciuti di NOA: sindrome delle sole cellule del Sertoli (SCOS), arresto della maturazione (MA) e ipospermatogenesi.

Una serie di condizioni acquisite come orchiti, trattamenti citotossici, ostruzione del dotto eiaculatorio, tumori del sistema nervoso centrale, malattie sistemiche ecc possono portare ad azoospermia e possono rappresentare circa il 35-40% dei casi. Tuttavia, uno studio ha rilevato che circa il 30-40% dei pazienti presentava azoospermia, ma non è stata trovata alcuna causa che spiegasse il motivo per cui erano sterili; questi pazienti sono stati definiti come azoospermia idiopatica non ostruttiva. Sono ancora in fase di studio numerose teorie che cercano di spiegare, partendo dal microambiente testicolare, dal profilo metabolico del paziente, dalle cellule del Sertoli stesse o da profili immunitari, le differenze tra individui normali e pazienti con azoospermia idiopatica non ostruttiva. In particolare, l’interesse sembra rivolto alla componente macrofagica; i macrofagi sono coinvolti in vari processi, la loro caratteristica distintiva è la partecipazione all’infiammazione e alla regolazione immunitaria. Mantenendo un equilibrio tra citochine proinfiammatorie e antinfiammatorie, i macrofagi testicolari aiutano a creare un ambiente favorevole per la spermatogenesi e supportano lo sviluppo di spermatozoi sani. Pertanto, i macrofagi testicolari svolgono un ruolo cruciale nella regolazione dell’ambiente testicolare e nel mantenimento dell’omeostasi della spermatogenesi nei testicoli. Tuttavia, se l’equilibrio del microambiente testicolare è disturbato, i macrofagi testicolari presenti nei testicoli degli individui infertili possono avere un impatto significativo sull’ambiente testicolare complessivo. L’infiammazione testicolare può portare a cambiamenti istopatologici, come ispessimento della lamina propria, fibrosi e cambiamenti simili al granuloma, che possono danneggiare ulteriormente la barriera emato-testicolare e interrompere la normale spermatogenesi, portando infine all’arresto della spermatogenesi.

 

Per quanto riguarda le forme congenite, i fattori genetici giocano un ruolo in tutte le categorie eziologiche sopra menzionate ed alcuni di essi vengono testati come parte dell’iter diagnostico di routine degli uomini infertili. Lo screening genetico è rilevante per il suo valore diagnostico, il processo decisionale clinico e l’appropriata consulenza genetica. Negli ultimi 40 anni l’armamentario diagnostico per l’individuazione dei fattori genetici coinvolti nell’azoospermia è stato ristretto a pochi test di routine come l’analisi del cariotipo, le microdelezioni del cromosoma Y e la ricerca di alcune cause monogeniche in casi selezionati di pre e post -azoospermia testicolare. Lo screening delle mutazioni genetiche basato su pannelli di geni target dovrebbe essere raccomandato quando si sospetta l’assenza bilaterale congenita dei vasi deferenti (CBAVD) o l’ipogonadismo ipogonadotropo congenito (CHH). La malattia genetica più comune, causa di azoospermia non ostruttiva, è la sindrome di Klinefelter, caratterizzata dalla presenza di un cromosoma X in più: genotipo 47XXY. La sua prevalenza è di 1 su 600 (0,1-0,2%) nei neonati maschi, che sale fino al 3-4% tra i maschi infertili e al 10-12% nei soggetti azoospermici. Tuttavia, la stragrande maggioranza dei pazienti, circa il 64% viene ancora diagnosticata erroneamente o rimane non diagnosticata per tutta la vita, a causa della comparsa di forme lievi caratterizzate da manifestazioni paucisintomatiche. Tale sindrome presenta un ampio spettro di manifestazioni cliniche, che comprendono caratteristiche classiche, come l’habitus eunucoide, l’ipogonadismo ipergonadotropo, la ginecomastia, i testicoli piccoli (volume < 4 ml), l’azoospermia e i deficit neurocognitivi pervasivi.

La spermatogenesi è davvero un processo complesso, regolato da vari fattori, come ormoni e geni. Recenti ricerche sugli animali e sull’uomo hanno approfondito la nostra comprensione della differenziazione dei gameti maschili e hanno migliorato gli strumenti clinici per una migliore gestione dell’infertilità maschile. C’è ancora molto da imparare su questo intricato processo.

 

Riferimenti

Filipe Tenorio Lira Neto, et al. Spermatogenesis in humans and its affecting factors. Semin Cell Dev Biol. 2016 Nov:59:10-26.  doi: 10.1016/j.semcdb.2016.04.009. Epub 2016 Apr 30.

Francesca Cioppi, et al. Genetics of Azoospermia.   Int J Mol Sci. 2021 Mar 23;22(6):3264.  doi: 10.3390/ijms22063264.

Peng Xia, et al. Macrophage-Related Testicular Inflammation in Individuals with Idiopathic Non-Obstructive Azoospermia: A Single-Cell Analysis. Mol Sci. 2023 May 16;24(10):8819.  doi: 10.3390/ijms24108819.