PERCHE’ LA QUALITA’ OVOCITARIA SI RIDUCE CON L’ETA’?5 min read

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A differenza degli uomini che possiedono una popolazione rinnovabile di cellule germinali, le donne iniziano la vita con un numero finito di ovociti. Gli ovociti compresi nel pool di follicoli primordiali (riserva ovarica) diminuiscono di numero nel corso della vita di una donna. La gametogenesi inizia durante lo sviluppo fetale e, entro il quinto mese di sviluppo embrionale, il numero di cellule germinali, dette ovogoni, raggiunge un numero massimo di circa 6-7 milioni. Dopo aver raggiunto questo picco, vanno incontro ad importanti fenomeni di atresia che portano ad una riduzione del pool follicolare; gli oogoni sopravvissuti entrano nella profase della prima divisione meiotica e si trasformano in ovociti primari, circondati da cellule epiteliali piatte e formano così il pool di follicoli primordiali. Gli ovociti primari rimangono fermi in profase nello stadio diplotene e non completano la loro prima divisione meiotica prima del raggiungimento della pubertà. Alla nascita si contano circa tra il milione e i 700.000 follicoli ma il processo di atresia continua anche nella vita extrauterina e, entro la pubertà, rimangono circa 400.000 follicoli primordiali. Durante la durata della vita riproduttiva femminile, sotto l’influenza di fattori intra ed extra ovarici, i follicoli riprendono ciclicamente le fasi meiotiche di crescita. Questo tasso di reclutamento del follicolo primordiale aumenta con l’età ed è reciprocamente correlato alla riserva ovarica. La capacità biologica di fecondità di una donna diminuisce con l’età, in modo simile ad altre specie: raggiunge il picco massimo intorno ai 20 anni, per poi ridursi bruscamente dai 35 anni e terminare con la menopausa all’età media di 51 anni. Le modifiche al pool di follicoli ovarici e la diminuzione della riserva ovarica sono le principali cause del declino della capacità riproduttiva femminile.

L’invecchiamento ovarico è da decenni oggetto di indagine scientifica. È scientificamente risaputo che l’avanzare dell’età materna sia correlata ad un rapido declino nella produzione di ovociti in termini di quantità e qualità, ovvero ovociti competenti per la fecondazione e il successivo sviluppo embrionale, conducendo ad una decrescenza della curva della fertilità. È probabile che l’invecchiamento ovarico dipenda da molteplici fattori intraovarici ed extraovarici. Con il progredire dell’età materna, gli errori di segregazione cromosomica durante le divisioni meiotiche sono sempre più comuni e portano alla produzione di ovociti con un numero errato di cromosomi, condizione nota come aneuploidia. Quando un ovocita aneuploide viene fecondato da uno spermatozoo dà origine ad un embrione aneuploide che, tranne in rare situazioni, si tradurrà in un aborto spontaneo. Per ovviare a questo, risulta fondamentale che i cromatidi fratelli rimangano insieme fino ad un momento preciso della divisione cellulare detta anafase. Le coesine sono complessi multiproteici che mediano la coesione tra i bracci dei cromatidi fratelli e con l’aumentare dell’età femminile la coesione cromosomica negli ovociti si deteriora naturalmente. La diminuzione della coesione porta a una maggiore frequenza di errata segregazione cromosomica, separazione prematura dei cromatidi e aneuploidia conseguente. Sono stati proposti diversi meccanismi per spiegare la maggior incidenza di aneuploidia degli ovociti nelle donne over 35, come il fallimento della ricombinazione, il deterioramento della coesione, la disregolazione del punto di controllo dell’assemblaggio del fuso meiotico, l’accorciamento dei telomeri, le anomalie nella modificazione post-traduzionale degli istoni o la disfunzione mitocondriale. Almeno il 10% delle gravidanze sono trisomiche o monosomiche e solitamente dovute ad aneuploidia degli ovociti, considerando che l’errata segregazione nelle cellule germinali maschili è più rara e si verifica circa nel 2% dei casi. Man mano che gli organismi invecchiano, i meccanismi cellulari che riparano i danni al DNA diventano meno efficaci. La ridotta efficacia dei meccanismi di riparazione del DNA porta a danni del DNA, riparazione alterata ed accumulo di mutazioni. Negli ovociti, ciò potrebbe causare scarsa qualità, apoptosi e, in ultima analisi, infertilità e aborto spontaneo. Recentemente, è stata data importanza anche all’ambiente ovarico extrafollicolare, in quanto sembra impattare in modo diretto o indiretto sul gamete in via di sviluppo; questo ambiente subisce cambiamenti dipendenti dall’età quali l’aumento della fibrosi dello stroma ovarico, causata da un accumulo di matrice extracellulare (MEC) in cui si ha un’aumentata sintesi di collagene ed una ridotta deposizione di acido ialuronico. A partire dalla pubertà, il rimodellamento ciclico della matrice extracellulare ovarica dovuto alla maturazione del follicolo e all’atresia determina un graduale aumento delle popolazioni di cellule immunitarie, principalmente macrofagi. Parallelamente alla fibrosi associata all’età, le cellule stromali cambiano in numero e funzioni e aumentano l’espressione dei geni coinvolti nel reclutamento di cellule immunitarie e fattori infiammatori.  L’invecchiamento è inoltre  caratterizzato da uno stato di infiammazione cronica di basso grado, rigidità e danno ossidativo. Per quanto riguarda il danno ossidativo, normalmente le cellule sono in grado di eliminare i ROS (specie reattive dell’ossigeno), i quali quando prodotti in eccesso, causano stress ossidativo e danni al DNA mitocondriale e nucleare fino all’apoptosi. I ROS sono tra i più importanti induttori fisiologici del danno cellulare associato all’invecchiamento. È stato dimostrato che il danno ossidativo causato dai ROS può avere un impatto sul potenziale riproduttivo diminuendo la qualità dei follicoli ovarici e degli ovociti e che gli antiossidanti possono prevenire il danno ossidativo e ritardare l’invecchiamento degli ovociti. I ROS possono essere letali per le cellule, ma fanno comunque parte del normale processo di invecchiamento ovarico che prevede una minor capacità di eliminazione degli stessi. 

In definitiva sono molteplici i meccanismi che contribuiscono al declino della qualità degli ovociti che si osserva con l’invecchiamento. Questi cambiamenti non solo influenzano la qualità dello sviluppo dell’embrione prima e dopo l’impianto, ma anche la successiva vita extrauterina. L’entità di questo impatto multifattoriale sulla qualità degli ovociti e sull’invecchiamento ovarico è in continua fase di studio ed incoraggia la ricerca di predittori affidabili della qualità ovocitaria e di eventuali fattori protettivi che potrebbere ritardare tali naturali processi.

REFERENZE

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