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RELUGOLIX: UN NUOVO FARMACO PER IL FIBROMA UTERINO6 min read

Mar 12, 2024 4 min

RELUGOLIX: UN NUOVO FARMACO PER IL FIBROMA UTERINO6 min read

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I fibromi uteri rappresentano una patologia tumorale benigna comune nelle donne in premenopausa. Derivano​​ dalle cellule della muscolatura liscia uterina e sono caratterizzati da grandi quantità di matrice extracellulare contenente collagene, fibronectina e proteoglicani. Presentano un’incidenza cumulativa all’età di 50 anni che varia dal 70-80%. Nel 20-30% dei casi si presentano con sintomatologia associata, nel 10% dei casi possono essere associati ad infertilità e nel 30-50% dei casi portano la donna ed il clinico a scegliere per il trattamento chirurgico. I quadri sintomatici sono legati a tre problemi principali: al sanguinamento uterino anomalo con periodi mestruali di durata e volume aumentati, all’anemia che ne consegue ed ai disturbi legati alla massa come dolore pelvico, distensione addominale, dispareunia, disturbi della minzione, costipazione o infertilità. Questo comporta un forte impatto sulla qualità di vita della donna potendo portare a stati di ansia e depressione. Essendo interessate donne giovani, in età lavorativa, il disagio fisico e mentale/emotivo legato alla fibromatosi uterina impatta non solo sulla qualità di vita della donna ma anche sulla vita lavorativa, con ridotta qualità sul lavoro, limitazione delle performance e perdita di tempo lavorativo (assenze per malattia).

Per quanto riguarda il management clinico, si può optare per il management di attesa, per il trattamento medico o per il trattamento chirurgico, che prevede la miomectomia o l’isterectomia a seconda dei casi. La donna deve essere informata sulle possibilità che ha a disposizione e negli ultimi anni si è assistito ad un crescente desiderio della donna di preservare l’utero. Il trattamento medico si pone come obiettivo la riduzione ed il controllo sui sintomi. Le opzioni farmacologiche prevedono l’utilizzo di trattamenti non ormonali, come acido tranexamico, contraccetivi orali, IUD a rilascio di levonorgestrel, analoghi del GnRh ed i modulatori selettivi del recettore del progesterone. Alcuni di questi, come i contraccetivi orali o i progestinici, vengono utilizzati off-label, in assenza di reale evidenza.  Gli analoghi del GnRh, ottimi farmaci utilizzati soprattutto nell’accompagnare la donna all’intervento chirurgico, mostrano numerose limitazioni, oltre all’iniziale effetto di riacutizzazione “flare-up”, possono essere utilizzati per un tempo limitato di circa 6 mesi a causa dell’ipoestrogenismo che creano, con conseguenze sulla perdita di densità minerale ossea e sui sintomi vasomotori. In questo contesto, negli ultimi anni sono stati introdotti nuovi farmaci per il trattamento della fibromatosi uterina: gli antagonisti del GnRh, quali Elagolix, Relugolix, Linzagolix. Questi ultimi hanno un’attività antagonista competitiva pura sui recettori del GnRH, che determina un blocco transitorio dell’attività dell’ipofisi, producendo un arresto immediato nel rilascio delle gonadotropine FSH e LH. Gli antagonisti dei recettori del GnRH inducono un’immediata riduzione del rilascio ormonale e quindi una rapida insorgenza dell’azione terapeutica; è interessante notare che il loro utilizzo non è correlato al consueto evento avverso “flare-up” indotto dalla somministrazione degli agonisti del GnRH.

Il Relugolix rientra in questa categoria farmaceutica, è un’antagonista non peptidico del recettore del GnRH attivo per via orale, riconosciuto come un’opzione terapeutica sicura ed efficacie nelle donne con fibromatosi uterina sintomatica. Possiede un’ottima affinità ed una potente attività antagonista per i recettori del GnRH. Inibisce competitivamente la secrezione di LH e FSH inducendo una conseguente diminuzione dei livelli di E2 e progesterone, prevenendo gli effetti proliferativi ormone-dipendenti sull’endometrio, con conseguente riduzione del sanguinamento uterino anomalo, e determinando un’amenorrea secondaria. Presenta alcuni vantaggi rispetto agli agonisti del GnRh, come l’azione rapida, l’assenza dell’effetto flare-up, la possibilità di somministrazione per via orale in singola dose giornaliera e la possibilità di sospensione in qualsiasi momento. Il primo studio randomizzato sull’uso del relugolix nelle donne con fibromi sintomatici è stato pubblicato da Hoshiai et al. nel 2017. In questo studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, è stato valutato l’effetto di questo antagonista del recettore del GnRH nel migliorare l’incidenza dei sanguinamenti uterini anomali nelle donne giapponesi con fibromi uterini. L’analisi dei dati ha mostrato una diminuzione dose-dipendente sia del fibroma che del volume uterino. Dopo la sospensione del relugolix, i livelli di E2 presentano un rapido aumento con un rapido ritorno secondario delle mestruazioni. Relugolix è un farmaco sicuro e ben tollerato, con eventi avversi lievi-moderati, non pericoloso per i pazienti. Tra gli effetti negativi dell’utilizzo degli antagonisti del GnRh si annovera la perdita di densità minerale ossea e la sintomatologia vasomotoria come le vampate di calore. Questi effetti possono essere migliorati reintegrando i bassi livelli di estrogeni e progesterone, ovvero somministrando in in concomitanza una add-back therapy. Di recente è stata proposta ed approvata una combinazione orale a dose fissa di relugolix/estradiolo/noretisterone acetato 40/1/0,5 mg nelle donne con fibromi uterini sintomatici. È un farmaco approvato nell’UE e può essere assunto senza interruzione fino alla menopausa, momento in cui si dovrebbe prendere in considerazione la sospensione. Il trattamento ha mostrato di essere in grado di ridurre sostanzialmente il sanguinamento mestruale nelle donne con AUB associato a fibromi uterini; ha portato anche ad amenorrea nella maggior parte delle pazienti, ad un miglioramento del disagio dovuto al sanguinamento e al disagio pelvico, ad un miglioramento dell’anemia, ad una diminuzione del dolore correlato ai fibromi ed a una riduzione del volume uterino, ma non dei fibromi.

Relugolix risulta quindi essere un’ottima opzione terapeutica in donne giovani con desiderio di gravidanza, essendo in grado di trattare i sintomi legati alla fibromatosi uterina e di migliorare la cavità uterina in vista di una futura programmazione di gravidanza, in donne di età >45 anni con desiderio di preservazione dell’utero o in donne che devono essere sottoposte a trattamento chirurgico, rispristinando un buon livello di emoglobina e riducendo il volume uterino.

 

 

 

Riferimenti

 

E A Stewart, et al. Epidemiology of uterine fibroids: a systematic review. OG. 2017 Sep;124(10):1501-1512.  doi: 10.1111/1471-0528.14640.  Epub 2017 May 13

Juan C Arjona Ferreira, et al. Development of relugolix combination therapy as a medical treatment option for women with uterine fibroids or endometriosis. FS Rep. 2022 Nov 21;4(2 Suppl):73-82.  doi: 10.1016/j.xfre.2022.11.010.  eCollection 2023 Jun

Kanchan Puri, et al. Submucosal fibroids and the relation to heavy menstrual bleeding and anemia. J Obstet Gynecol. 2014 Jan;210(1):38.e1-7.  doi: 10.1016/j.ajog.2013.09.038. Epub 2013 Sep 28.

Klara Hasselrot, et al. Investigating the loss of work productivity due to symptomatic leiomyoma. LoS One

. 2018 Jun 11;13(6):e0197958.  doi: 10.1371/journal.pone.0197958.  eCollection 2018.

Yahiya Y Syed. Relugolix/Estradiol/Norethisterone (Norethindrone) Acetate: A Review in Symptomatic Uterine Fibroids. Drugs. 2022 Oct;82(15):1549-1556.  doi: 10.1007/s40265-022-01790-4. Epub 2022 Nov 4.

Linda C Giudice, et al. A Plain Language Summary to learn about relugolix combination therapy for the treatment of pain associated with endometriosis. ain Manag. 2023 Nov;13(11):631-640.  doi: 10.2217/pmt-2023-0052. Epub 2023 Nov 20.

Linda C Giudice MD, et al. Once daily oral relugolix combination therapy versus placebo in patients with endometriosis-associated pain: two replicate phase 3, randomised, double-blind, studies (SPIRIT 1 and 2). Lancet. 2022 Jun 18;399(10343):2267-2279. doi: 10.1016/S0140-6736(22)00622-5.

Lingli Xin, et al. Efficacy and safety of oral gonadotropin-releasing hormone antagonists in moderate-to-severe endometriosis-associated pain: a systematic review and network meta-analysis. h Gynecol Obstet. 2023 Oct;308(4):1047-1056. doi: 10.1007/s00404-022-06862-0.  Epub 2023 Jan 19.

Meera Viswanathan, et al. Management of uterine fibroids: an update of the evidence. id Rep Technol Assess (Full Rep). 2007 Jul:(154):1-122.

M L Rocca, et al. Relugolix for the treatment of uterine fibroids. pert Opin Pharmacother. 2020 Oct;21(14):1667-1674. doi: 10.1080/14656566.2020.1787988.  Epub 2020 Jul 17