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I DISTURBI DELL’OVULAZIONE: COME PORRE RIMEDIO6 min read

Mar 22, 2024 4 min

I DISTURBI DELL’OVULAZIONE: COME PORRE RIMEDIO6 min read

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I disturbi dell’ovulazione, secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità, interessano circa il 25% delle diagnosi di infertilità, ed il 70% delle donne con anovulazione cronica sono affette dalla sindrome dell’ovaio policistico (PCOS). L’anovulazione cronica è una situazione caratterizzata dalla costante presenza di cicli anovulatori, condizione fisiologica in epoca post-puberale e peri-menopausale ma non nel corso della vita fertile della donna. Un’anamnesi di cicli mestruali regolari e ciclici con sintomi premestruali (p. es., tensione mammaria, ritenzione di liquidi) è sufficiente per stabilire l’esistenza dell’ovulazione. L’anovulazione dovrebbe essere sospettata quando i cicli mestruali si verificano in modo irregolare, con cicli inferiori a 21 giorni o più lunghi di 35 giorni o se la paziente riferisce sanguinamento uterino anomalo o amenorrea. L’ovulazione avviene generalmente 14 giorni prima dell’inizio delle mestruazioni. Quando l’anamnesi mestruale non è chiara o è inadeguata, l’ovulazione può essere documentata tramite il livello di progesterone sierico postovulatorio ottenuto nella fase medioluteale prevista, circa 1 settimana prima delle mestruazioni previste. È importante dosare anche l’estradiolo e l’LH in corrispondenza della presunta ovulazione per verificare il picco di questi ormoni. Utile strumento diagnostico rimane sicuramento l’ecografia pelvica transvaginale, che consente di riconoscere la presenza di follicoli periovulatori in crescita o la presenza del corpo luteo. La causa più comune di anovulazione è la sindrome dell’ovaio policistico (PCOS), che colpisce il 70% delle donne con anovulazione. L’obesità stessa è associata all’anovulazione indipendentemente dalla PCOS; le donne con un indice di massa corporea (BMI) maggiore di 27 hanno un rischio maggiore di infertilità anovulatoria rispetto alle donne con un BMI normale sia per le perturbazioni dell’asse ipotalamo-ipofisi sia perché gli adipociti fungono da vero e proprio organo endocrino comportando alterazioni nell’equilibrio ormonale della donna. Altre cause includono malattie della tiroide (2%–3%), malattie dell’ipofisi (ad es. prolattinoma, 13%), livelli elevati di androgeni da iperplasia surrenale o tumore surrenale (2%), anovulazione cronica idiopatica (7%-8%) e amenorrea ipotalamica funzionale (p. es., dovuta a sottopeso, disturbi alimentari ed esercizio fisico eccessivo). Le pazienti con disturbi alimentari presentano infertilità anovulatoria più spesso rispetto alle donne senza disturbi alimentari. L’anovulazione cronica può portare non solo ad irregolarità mestruali per durata e quantità ma anche ad amenorrea. Esistono due tipi di amenorrea, l’amenorrea primaria, definita come assenza di mestruazioni per tutta la vita, richiede una valutazione se il menarca non si è verificato entro i 16-18 anni di età o tre anni dopo il telarca; e l’amenorrea secondaria, quella che interessa la causa anovulatoria, che è caratterizzata dalla cessazione delle mestruazioni precedentemente regolari per tre mesi o dalle mestruazioni precedentemente irregolari per sei mesi e richiede una valutazione. Le eziologie dell’amenorrea possono comprendere anomalie del tratto di efflusso, l’insufficienza ovarica primaria, i disturbi ipotalamici o ipofisari, altri disturbi delle ghiandole endocrine, sequele di malattie croniche, fisiologiche o indotte. L’anamnesi dovrebbe includere l’inizio e l’andamento delle mestruazioni, le abitudini alimentari e di esercizio fisico, la presenza di fattori di stress psicosociali, i cambiamenti del peso corporeo, l’uso di farmaci, la galattorrea e le malattie croniche. Ulteriori domande possono riguardare sintomi neurologici, vasomotori, iperandrogenici o correlati alla tiroide. Oltre alla gravidanza, le amenorree funzionali e la PCOS sono le cause più comuni di amenorrea secondaria.

Comprendere i segni e i sintomi clinici di ciascuna diagnosi negli esami differenziali e di laboratorio (nella valutazione del quadro ormonale: LH, FSH, estradiolo, androgeni, progesterone, prolattina, cortisolo, ormoni tiroidei) per confermare o escludere una diagnosi consente di consigliare e trattare adeguatamente la paziente. Una volta individuata la causa, si propone il trattamento, che per ovvie ragioni è molto variabile in quanto si può basare su terapia farmacologiche, misure comportamentali come un adeguamento del regime alimentare o la proposta di un sostegno psicologico. In alcuni casi occorre aumentare l’introito calorico, si pensi alle amenorree da esercizio fisico eccessivo o da sottopeso con BMI<19, nei casi diametralmente opposti come l’obesità singola o associata a PCOS occorre ridurre l’introito calorico perfezionando soprattutto la distribuzione dell’assunzione dei grassi e dei carboidrati. Per quanto riguarda l’approccio farmacologico, per l’induzione dell’ovulazione vengono utilizzati due farmaci orali. Il clomifene citrato è un modificatore selettivo del recettore degli estrogeni che blocca l’effetto di feedback negativo dell’estradiolo circolante e provoca un aumento della frequenza e della pulsatilità di rialscio dell’ormone di rilascio delle gonadotropine ipotalamico (GnRH) e la successiva produzione di FSH ipofisario e di ormone luteinizzante (LH), promuovendo la crescita follicolare ovarica. Il letrozolo blocca l’aromatasi, riducendo le concentrazioni sieriche di estradiolo e stimolando le gonadotropine ipofisarie. Sia il clomifene citrato che gli inibitori dell’aromatasi hanno un tasso di gravidanze multiple inferiore al 10%, la maggior parte delle quali sono gravidanze gemellari. In alternativa, nei casi in cui non vi sia desiderio di garvidanza la proposta terapeutica si basa sull’utilizzo di pillole contraccettive orali al solo scopo di ripristinare le mestruazioni o migliorare la densità minerale ossea.

Questi agenti orali di induzione dell’ovulazione sono meno utili nelle donne con ipogonadismo ipogonadotropo, che possono mostrare una risposta alle gonadotropine ipofisarie endogene limitata o assente. In queste pazienti, l’uso della somministrazione pulsatile di GnRH ripristina la stimolazione fisiologica di FSH e LH endogeni con l’obiettivo di indurre la maturazione follicolare e l’ovulazione. La frequenza degli impulsi viene regolata per imitare la variazione fisiologica nella variabilità degli impulsi del GnRH. Il trattamento con GnRH pulsatile determina tassi di gravidanza dal 93% al 100% dopo un massimo di 6 mesi ed è ben tollerato senza casi segnalati di sindrome da iperstimolazione ovarica grave. In alternativa, le gonadotropine esogene possono essere utilizzate per stimolare direttamente i follicoli ovarici. Nelle donne con ipogonadismo ipogonadotropo, la disfunzione ovulatoria intrinseca richiede l’uso di un trigger ovulatorio esogeno.

Per quanto riguarda invece l’amenorrea ipotalamica, sostenuta da un meccanismo di difesa e non da una patologia, in pazienti che tendono ad ipoalimentarsi e a praticare attività fisica sportiva in modo intenso, si pone l’attenzione come proposta terapeutica al regime dietetico e incoraggiando una riduzione se non sospensione dell’attività fisica, proponendo anche un supporto psicologico. Lo stress infatti, sia fisico che psicologico, è un fattore determinante l’amenorrea ipotalamica, che induce prima o poi un’alterazione della modulazione neuroendocrina dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovaio. Oltre a questi accorgimenti comportamentali si può proporre il Naltrexone, dal momento che l’ipertono oppioidergico è il principale meccanismo patogenico, per un periodo di 3-6 mesi: in molti casi si ottiene un ritorno di un’attività mestruale regolare. Si può anche utilizzare L-acetil-carnitina, in grado di modulare l’attività dei vari neurotrasmettitori coinvolti nello stress a livello centrale. Se l’esigenza è il solo ripristino della ciclicità mestruale e nella paziente si associa un desiderio contraccettivo, può essere proposta anche la terapia contraccettiva orale che protegge dai rischi dell’ipoestrogenismo.

 

Riferimenti

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